Наука и жизнь
С возрастом белки в клетке начинают плохо сворачиваться из-за изменений в окислительно-восстановительном потенциале в местах сборки белковых молекул.
Старение тела начинается со старения его клеток, а с чего начинается старение клеток? Медики и биологи до сих ещё не знают всех причин, хотя многие читатели наверняка вспомнят о самых известных теориях старения, в которых говорится про теломеры и митохондрии.
С одной стороны, известно, что теломерные участки, защищающие концы хромосом, укорачиваются с каждым делением, так что клетка может беспрепятственно делиться некоторое ограниченное число раз, после чего у неё начнут повреждаться важные гены, примыкающие к оголённым хромосомным концам. И процессы старения связывают отчасти с укорочением теломер. С другой стороны, клеточные митохондрии, хотя и обеспечивают нас энергией, в качестве побочного эффекта служат неиссякаемым источником агрессивных молекул-окислителей - кислородных радикалов, повреждающих белки, дезоксирибонуклеиновые кислоты, липиды мембран и другие биомолекулы. Обычно клетке есть что противопоставить окислительному стрессу, но со временем антиоксидантные механизмы слабеют. Отдельный вопрос, конечно, почему они слабеют. Окислительный стресс становится всё сильнее, на уровне организма становясь причиной возрастных заболеваний.
Однако, как мы знаем, в живой материи всё взаимосвязано, и было бы странно, если бы процессы старения зарождались обособленных участках клетки, не затрагивая другие её отделы. Как показали эксперименты Янины Кирштайн (Janine Kirstein) из Лейбницевского института молекулярной фармакологии и её коллег из Японии и США, одним из самых мощных «источников старения», если можно так сказать, служит эндоплазматический ретикулум, или эндоплазматическая сеть (ЭР, или ЭС). Он (или она) представляют собой сложную разветвлённую сеть мембранных каналов, цистерн и пузырьков, и в школьных учебниках биологии говорится, что на мембранах эндоплазматической сети, обсаженных рибосомами, идёт синтез белковых молекул и сворачивание готовых белковых молекул в правильную пространственную конформацию.
Аминокислоты, входящие в состав белковой молекулы, взаимодействуют друг с другом и с окружающим раствором, некоторые притягиваются, некоторые отталкиваются, в результате полипептидная цепочка приобретает так называемую третичную структуру - сворачивается в чрезвычайно сложно устроенный клубок. Именно в таком виде белок, будь то фермент, белок-транспортёр и так далее, может выполнять свою функцию. Например, активный центр ферментов, в которых происходит расщепление субстратных молекул или сшивание их вместе, формируется как раз в результате пространственного сворачивания аминокислотной цепочки.
Одна из наиболее известных «скрепок», помогающая белку держатся в свёрнутом состоянии - ковалентная связь между атомами серы, входящими в состав аминокислоты цистеина. Образующиеся дисульфидные мостики могут сближать довольно удалённые участки полипептидной цепи; и такие связи необходимы для функционирования самых разных белков, в том числе инсулина и антител.
Дисульфидные сшивки образуются в эндоплазматической сети, в которой есть необходимые физико-химические условия. Окислительно-восстановительный потенциал - не путать с кислотностью - в системе мембранных каналов и цистерн сдвинут в окислительную сторону, так что атомы серы из цистеинов легко могут образовать между собой ковалентную связь. Но, как пишут авторы работы в EMBO Journal, со временем окислительно-восстановительный потенциал в эндоплазматической сети теряет окислительные способности, из-за чего белки перестают сворачиваться и работать, как надо.
Это объясняет очень многое. Известно, например, что с возрастом появляется всё больше неправильно свёрнутых белковых молекул, что многие секреторные белки становятся нестабильны и перестают функционировать при малейшем стрессе. Даже возрастное ослабление иммунитета можно объяснить смещением окислительно-восстановительного потенциала, поскольку антитела перед выходом из клетки не могут зафиксировать нужную пространственную структуру. В то же время в окружающей цитоплазме всё происходит наоборот. Окислительный потенциал среды растёт и усиливается пресловутый окислительный стресс, из-за которого портятся белки.
Непорядки в работе эндоплазматической сети могут случаться и при стрессе и приводить к тем же последствиям - накоплению неправильно свёрнутых молекул белка. Здесь стоит вспомнить, что нейродегенеративные болезни, такие, как синдром Альцгеймера, синдром Паркинсона, синдром Хантингтона, возникают как раз по вине белков с неправильной пространственной структурой. И здесь тоже, по словам исследователей, всё начинается с проблем в окислительно-восстановительном потенциале эндоплазматической сети. Более того, как оказалось, патогенные молекулы белков, появившись в одних тканях, могут вызывать изменения в окислительно-восстановительном потенциале других тканей, ускоряя тем самым процессы старения.
В молекулярной и клеточной биологии на самом деле довольно давно существует понятие ЭР-стресса - стресса, связанного с эндоплазматическим ретикулумом, когда в клетке вдруг начинают активно накапливаться белки с неправильной укладкой. Новые эксперименты позволили связать ЭР-стресс с процессами старения и с физико-химическими неполадками в важнейшем клеточном органоиде. Опыты ставили на червях-нематодах, которых модифицировали таким образом, чтобы можно было следить за изменениями окислительно-восстановительного потенциала в разных участках клеток. Впрочем, учитывая, что синтез белка и его сворачивание происходят у всех организмов, есть все основания полагать, что возрастные изменения в эндоплазматической сети имеют место и у человека.
Конечно, всё это только усложняет картину старения, но, с другой стороны, в биологии вообще почти никогда не бывает «одной главной причины» чего бы то ни было, всегда приходится рассматривать целый пучок причин и следствий. И чем больше мы будем здесь знать, тем точнее сможем определять динамику и стадию старения, а там, глядишь, и до вечной молодости как-нибудь доберёмся.